NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2

La neurofibromatose de type 2 (NF2) anciennement appelée «neurinome bilatéral de l’acoustique», ou «neurofibromatose centrale» est beaucoup plus rare que la NF1. L’altération génétique est localisée sur le chromosome 22.

Le signe majeur est le développement de schwannomes vestibulaires à l’intérieur du système nerveux central.

Les symptômes initiaux les plus fréquents sont la baisse de l’acuité auditive (progressive ou brutale), la survenue d’acouphènes intermittents ou continus, des difficultés d’équilibre ou encore des sensations de vertige. Plus rarement, une douleur localisée sur une moitié de la face peut se manifester.

Les manifestations de la NF2 peuvent être d’ordre oculaire (cataracte juvénile), cutanée (tâches café au lait, tumeurs sous-cutanées, tumeurs papillaires

intradermiques), ou encore neurologique (méningiomes, schwannomes d’autres localisations, épendymomes).

Les manifestations neurologiques de la NF2 constituent, de par leur localisation et leur volume, la principale source de complications de la maladie, bien que ces trois tumeurs soient pratiquement toujours bénignes.

Le diagnostic de NF2 est porté si le sujet présente des schwannomes vestibulaires bilatéraux visibles à l’IRM, ou si le sujet a un parent au premier degré atteint de NF2 et présente au moins l’un des signes suivants : – une masse unilatérale affectant la VIIIe paire de nerfs crâniens, – un neurofibrome, – un méningiome, – un gliome épendymaire, – un schwannome localisé en dehors de la VIIIème paire de nerfs crâniens, – une cataracte juvénille

• La prise en charge

Une fois le diagnostic de NF2 posé, il convient d’orienter le patient vers un centre spécialisé constitué d’équipes pluridisciplinaires regroupant les différents spécialistes auxquels il est nécessaire de se référer dans un contexte de NF2.

L’existence de ces centres, et le recours à leurs équipes dédiées, permet d’initier une prise en charge globale (notamment imagerie cérébrale et de la moelle épinière). Cette première approche est incontournable pour orienter ensuite le patient en fonction des lésions retrouvées à l’imagerie.

Un bilan précis déterminera notamment l’existence de schwannomes autres que vestibulaires, d’épendymomes ou de méningiomes en précisant leur localisation, leur taille et leurs éventuelles répercussions sur les structures avoisinantes.

Les décisions de traitement seront prises en conséquence et mobiliseront les spécialistes appropriés (neurochirurgiens, ORL, …). La décision est discutée en équipe pluridisciplinaire.

En tout état de cause, les sujets dits à risque parce-que nés d’un parent atteint de NF2 doivent être surveillés annuellement au cours d’un examen clinique et neurologique complété d’un examen audiologique approfondi et d’un examen par IRM.

En l’absence de diagnostic génétique, ces examens doivent être poursuivis au moins jusqu’à 30 ans, en espaçant éventuellement les examens radiologiques.

Les sujets diagnostiqués NF2 et porteurs d’un schwannome vestibulaire non opéré ou objet d’une exérèse incomplète, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, notamment par le recours à l’IRM (mesures de la tumeur, degré d’envahissement de l’espace intracanalaire).

• Génétique 

Le corps humain se développe et fonctionne en utilisant des informations qui sont contenues dans les gènes.

Ces gènes sont hérités de chacun des deux parents.

Ils se regroupent sur des structures appelées chromosomes. A l’exception de deux chromosome (appelés X et Y) qui, chez le garçon, ne peuvent être appariés, tous les chromosomes vont par deux. Chaque paire de chromosomes est numérotée. Il y a 22 paires de chromosomes. Un chromosome de chaque paire et un chromosome X sont apportés par l’ovule de la mère. L’autre chromosome de chaque paire et, soit un chromosome Y (pour un garçon), soit un autre chromosome X (pour une fille), sont apportés par le spermatozoïde du père.

La NF2 est provoquée par une anomalie unique portée par un seul des deux chromosomes de la paire n° 22. Lorsqu’une personne atteinte de NF2 a des enfants, elle ne transmet à chacun d’eux qu’un seul de ses chromosomes 22. Il y a donc pour chacun de ses enfants des probabilités égales que ce chromosome 22 soit le chromosome normal ou celui qui porte l’anomalie : le risque pour chaque enfant d’hériter de la maladie est de 50%.

Il est fréquent que les deux parents d’un sujet atteint de NF2 ne présentent eux-mêmes aucun symptôme de la maladie.

Deux hypothèses permettent d’expliquer cette observation :

• Il existe une anomalie génétique chez un des deux parents mais celle-ci, parce que l’âge d’apparition des symptômes est très variable, ne s’est pas encore manifestée. Il faut donc rechercher d’éventuels signes chez les deux parents en demandant des examens complémentaires tels qu’une IRM.
• Aucun des deux parents n’a d’anomalie génétique. L’anomalie est apparue spontanément chez l’enfant. On dit qu’une nouvelle mutation est survenue (cause la plus fréquente).

Ces événements ne sont ni augmentés, ni diminués par le mode de vie des parents, que ce soit avant ou pendant la grossesse.

Diagnostic des maladies rares

Le diagnostic prénatal (DPN)

Un diagnostic prénatal est-il possible ?

Oui, dès la 10ème semaine de grossesse (12ème semaine d’aménorrhée) il est possible de savoir si le fœtus est ou non porteur du gène muté, autrement dit de savoir s’il est ou non atteint de neurofibromatose. En revanche, il est encore impossible de savoir quel sera le degré d’atteinte de cet enfant. Cette recherche s’effectue sur l’ADN du foetus et nécessite un prélèvement particulier à savoir une biopsie de trophoblaste (futur placenta) réalisée à 12 semaines d’aménorrhée ou une ponction de liquide amniotique réalisée vers 16 semaines d’aménorrhée

Le diagnostic pré-implatatoire (DPI) 

Qu’est-ce que le DPI ? 

Il s’agit d’un diagnostic génétique effectué pour des problèmes de chromosomes, en cytogénétique ou des problèmes de gènes en biologie moléculaire, réalisé sur une ou deux cellules embryonnaires au 3ème jour de fait de la Fécondation In Vitro (FIV). 

Il nécessite obligatoirement la réalisation d’une FIV utilisant une technique un peu particulière celle de l’ICSI : nous injectons le spermatozoïde dans l’ovule car nous ne sommes alors pas dans le cadre d’une FIV classique pour des raisons d’analyse moléculaire et de nécessité d’éviter toute contamination.

En France, il est réservé aux couples présentant un risque reconnu de transmettre une maladie grave et incurable. 

Théoriquement, il s’applique à peu près aux mêmes maladies que le diagnostic prénatal (DPN). 

Actuellement, quatre centres sont autorisés en France : à Paris-Clamart, Strasbourg, Montpellier (les trois plus anciens) et celui de Nantes ouvert il y a quelques années.

Un cinquième centre doit voir le jour à Grenoble et nous sommes en attente des agréments afin d’ouvrir d’autres localités pour suivre l’augmentation importante des demandes depuis quelques années.

• Les atteintes

Shwannome vestibulaire

Ce sont des tumeurs bénignes développées aux dépens du nerf vestibulaire (nerf qui transmet les informations nécessaires à l’équilibre), à proximité du nerf cochléaire (nerf relatif aux informations auditives) et du nerf facial (responsable de la mobilité de la face et des sécrétions lacrymales).

Le principal danger de cette manifestation est sa localisation à l’intérieur du conduit auditif interne et de son évolution à l’intérieur de la boite crânienne : développement dans un volume confiné par des structures osseuses pouvant conduire à la compression progressive des nerfs à proximité (les formes  évoluées s’étendent au cervelet et au tronc cérébral).

Un schwannome vestibulaire ne se révèle que très exceptionnellement par une douleur de l’oreille.

Les symptômes initiaux les plus fréquents sont la baisse de l’acuité auditive (progressive ou brutale), la survenue d’acouphènes intermittents ou continus, des difficultés d’équilibre ou encore des sensations de vertige. Plus rarement, une douleur localisée sur une moitié de la face peut se manifester.

Traitement: exérèse si cela est possible, ou surveillance régulière de l’évolution tumorale par IRM « dans l’attente » du moment idéal d’intervention, ablation subtotale, radiothérapie ou radio chirurgie peuvent également être envisagées.

Cataracte juvénile

Il s’agit d’une opacité du cristallin, qui est une zone de l’œil à rôle de lentille. Dans la NF2, cette opacité peut survenir dès l’enfance.

Elle se détecte par un examen ophtalmologique simple à la lampe à fente et présente des caractéristiques distinctes de celles survenant chez les personnes âgées. La cataracte juvénile de la NF2 se traduit rarement par des troubles visuels. Cependant, elle nécessite parfois une opération chirurgicale.

La recherche d’une éventuelle cataracte doit être systématiquement entreprise dans le bilan diagnostique de la NF2. Elle s’observe chez près de 40% des sujets atteints.

Tâches « café au lait »

Ce sont des taches cutanées sombres, dues à une concentration élevée de mélanine dans l’épiderme. Elles sont planes, souvent arrondies, à bord net et s’assombrissent après une exposition au soleil.

Elles sont peut-être légèrement plus fréquentes chez les sujets atteints de NF2 que dans la population générale. On en retrouve au moins une chez 43% des patients. Moins de 10% des sujets atteints de NF2 ont plus de deux taches «café au lait».

Elles ne sont source d’aucune complication ; en particulier, elles ne dégénèrent jamais en cancer.

Elles sont très fréquentes dans la neurofibromatose de type 1 et ont pu, dans le passé, provoquer quelques confusions diagnostiques.

Tumeurs cutanées

Elles sont retrouvées dans 70% des cas, leur nombre peut varier de 1 à plus de 10. Ces tumeurs, en général discrètes, peuvent revêtir trois présentations cliniques différentes : 

• Le premier type correspond à des tumeurs sous-cutanées bien limitées, en général sphériques, non adhérentes à la peau, et correspondant à des schwannomes se développant aux dépens d’un nerf périphérique.
• Le deuxième type est représenté par des petites surélévations cutanées bien limitées légèrement rugueuses et présentant une augmentation de la pilosité.
• Les tumeurs du dernier type, les moins fréquentes, sont des tumeurs papillaires intradermiques de couleur violette, comparables aux neurofibromes de la NF1.

Il n’a jamais été observé de neurofibrome plexiforme chez les sujets atteints de NF2

Les méningiomes

Les méningiomes se développent à partir d’une enveloppe qui entoure le système nerveux central, appelée l’arachnoïde. Ils peuvent apparaître aussi bien autour de l’encéphale que tout le long du canal rachidien.

Un grand nombre d’entre eux est asymptomatique.

Les symptômes peuvent être assez variables et dépendent de la localisation : lorsque le méningiome se développe dans la boîte crânienne, les symptômes peuvent prendre la forme de maux de tête, de troubles de la vision, de crises d’épilepsie, de difficultés motrices diverses.

Lorsqu’ils se développent près de la moelle épinière, les méningiomes provoquent des troubles de la marche, des douleurs, etc …

Les schwannomes d’autres localisations

Outre le schwannome vestibulaire, d’autres nerfs peuvent être le siège d’un schwannome qui parfois ne se traduit que par peu ou pas de symptômes.

Les épendymomes

Ce sont des tumeurs qui se développent à partir des cellules épendymaires qui tapissent les cavités intra-axiales du système nerveux central. Dans la NF2, ils se développent parfois au niveau du bulbe rachidien et de la moelle épinière cervicale.